Thèse Inflammation Digestive Exacerbée par la Co-Exposition à l'Alcool et aux Mycotoxines un Défi Majeur de Santé Publique Alcomyci H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Picardie - Jules Verne École doctorale : Sciences, Technologie, Santé Laboratoire de recherche : GRAP - Unité de recherche Groupe de Recherches sur l'Alcool et les Pharmacodépendances Direction de la thèse : Ingrid MARCQ ORCID 000000024031224X Début de la thèse : 2026-12-01 Date limite de candidature : 2026-05-18T23:59:59 L'alcool constitue un enjeu majeur de santé publique avec 49 000 décès chaque année. Ses effets délétères concernent particulièrement l'axe intestin-foie et contribuent à de nombreuses pathologies inflammatoires, notamment les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, ainsi qu'à plusieurs cancers. Cependant, les individus sont également exposés, tout au long de leur vie, à de multiples contaminants environnementaux constituant l'exposome, dont les contaminants alimentaires susceptibles de moduler le risque de maladies chroniques et de cancers.
Parmi eux, les mycotoxines, produites par des champignons microscopiques, représentent les contaminants naturels les plus fréquents des denrées alimentaires. Le déoxynivalénol (DON), la mycotoxine la plus prévalente en Europe, altère la barrière intestinale, favorise la dysbiose et active des voies pro-inflammatoires. Malgré la fréquence de ces expositions, les interactions entre alcool et mycotoxines restent peu étudiées.
Dans ce contexte, le projet AlcoMyc repose sur l'hypothèse que les mycotoxines potentialisent les effets délétères de l'alcool sur l'inflammation intestinale et la cancérogenèse. L'objectif est de caractériser ces interactions par une approche translationnelle combinant modèles cellulaires, animaux et analyses épidémiologiques. Ce projet vise à mieux comprendre l'impact des expositions environnementales multiples dans les maladies inflammatoires digestives et les cancers, afin d'orienter les stratégies de prévention.
L'alcool constitue un enjeu majeur de santé publique. En France, il représente l'une des principales causes d'hospitalisation et est responsable d'environ 49 000 décès chaque année1,2. Ses effets délétères concernent principalement l'axe intestin-foie et sont impliqués dans de nombreuses pathologies inflammatoires, telles que les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI)3. Par ailleurs, l'alcool est classé cancérogène de groupe 1 par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC), notamment en raison de son rôle dans le développement du carcinome hépatocellulaire et du cancer colorectal. Cependant, les individus ne sont pas exposés à l'alcool de manière isolée. Ils sont également soumis, tout au long de leur vie, à un ensemble de contaminants environnementaux constituant une part importante de l'exposome. Ce concept intègre les facteurs environnementaux cumulés, en particulier les contaminants alimentaires, qui contribuent au risque de maladies chroniques. Si certaines interactions entre alcool et contaminants sont bien documentées, comme celle du cadmium qui aggrave l'inflammation hépatique induite par l'alcool4, les données restent limitées concernant d'autres toxines environnementales, en particulier lorsqu'elles sont associées à l'alcool. Cette lacune soulève l'hypothèse que d'autres contaminants alimentaires pourraient potentialiser ses effets délétères. Parmi ces contaminants, les mycotoxines, produites par des champignons microscopiques, constituent les contaminants naturels les plus fréquents des denrées alimentaires, avec près de 70% des cultures potentiellement contaminées5. Largement présentes dans les céréales et produits dérivés, elles sont aujourd'hui reconnues pour leurs effets immunomodulateurs. Certaines, notamment le déoxynivalénol (DON), la mycotoxine la plus prévalente en Europe, altèrent l'intégrité de la barrière intestinale, favorisent la dysbiose du microbiote intestinal et activent des voies de signalisation pro-inflammatoires telles que MAPK et NF-B. L'occurrence de l'aflatoxine B1 (AFB1) a nettement augmenté ces dernières années, en grande partie en raison du changement climatique, notamment en Europe et en France, ce qui constitue une préoccupation croissante de santé publique. L'AFB1, produite principalement par des champignons du genre Aspergillus, est métabolisée dans le foie en un époxyde hautement réactif et génotoxique. Ce métabolite se lie à l'ADN et induit des mutations dans des gènes clés, notamment le gène suppresseur de tumeur TP53, contribuant ainsi au processus de cancérogenèse. L'exposition à l'AFB1 serait responsable d'environ 4,6 % à 28,2 % des cas de carcinome hépatocellulaire dans le monde et est associée à une augmentation du risque de développer ce cancer allant de 1,9 à 17,4 fois.
Le projet AlcoMyc s'appuie sur des résultats préliminaires solides démontrant le rôle pro-inflammatoire du déoxynivalénol (DON). Le partenaire toulousain du projet a montré, dans un modèle murin de colite chimique, que le DON aggrave significativement les lésions intestinales et augmente l'expression d'IL-1 dans la muqueuse digestive. De plus, lors d'une co-exposition avec la bactérie Helicobacter pylori, le DON induit une augmentation significative de la production d'IL-8 par rapport à chaque exposition isolée. Enfin, des résultats préliminaires du GRAP indiquent qu'une exposition séquentielle à l'éthanol puis au DON dans des modèles cellulaires augmente fortement l'expression de gènes pro-inflammatoires tels qu'IL-1 et TNF- (données non publiées).

Ces données soutiennent une hypothèse centrale et innovante selon laquelle les mycotoxines pourraient potentialiser l'inflammation induite par l'alcool, contribuant ainsi à la chronicisation des maladies inflammatoires digestives et à la cancérogenèse. Cette problématique s'inscrit dans le champ émergent de l'exposome et des interactions entre facteurs environnementaux, encore peu exploré alors que ces co-expositions sont fréquentes dans la population générale.Ce sujet s'intègre pleinement dans les thématiques du GRAP (Groupe de Recherche sur l'Alcool et les Pharmacodépendances), dont les travaux portent sur les mécanismes physiopathologiques de l'alcool, ses effets sur l'axe intestin-foie et son rôle dans les maladies inflammatoires et les cancers digestifs. Le projet AlcoMyc renforce ainsi l'expertise de l'unité en élargissant l'étude des effets de l'alcool à une approche intégrée de l'exposome, en tenant compte des interactions avec les contaminants alimentaires. Il s'appuie également sur la dynamique scientifique du laboratoire, récemment lauréat d'un financement ANR dans le domaine de l'exposome, et consolide ses collaborations nationales et européennes sur les interactions alcool-environnement.

Dans ce contexte, le(a) doctorant(e) développera un axe central du projet AlcoMyc, lauréat de l'appel à projets générique ANR 2025. Son travail portera principalement sur l'étude des mécanismes d'inflammation intestinale induits par la co-exposition alcool-mycotoxines, dans des modèles cellulaires et animaux de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Bien que le projet global inclue également un volet de génotoxicité et de cancérogenèse, le doctorant se concentrera prioritairement sur l'inflammation et l'altération de la barrière intestinale, en cohérence avec l'expertise du GRAP et avec les collaborations cliniques en cours, notamment le développement d'une étude prospective chez les patients atteints de MICI en partenariat avec le CHU d'Amiens.

Le premier objectif sera de cribler in vitro des mycotoxines prévalentes dans l'alimentation (notamment DON et ochratoxine A) afin d'évaluer leur capacité à potentialiser les effets de l'alcool sur l'inflammation intestinale, en analysant la production d'espèces réactives de l'oxygène, de cytokines pro-inflammatoires (TNF-, IL-1, IL-6) ainsi que l'intégrité de la barrière épithéliale.
Le deuxième objectif visera à identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans la co-exposition alcool-mycotoxines par des approches intégratives de transcriptomique (RNA-seq) et de métabolomique.
Enfin, le troisième objectif consistera à valider ces interactions in vivo dans des modèles murins, afin d'évaluer l'impact d'une exposition chronique sur la sévérité de l'inflammation intestinale, la perméabilité et le microbiote.
Le projet AlcoMyc permettra d'identifier et de caractériser les effets synergiques entre l'alcool et les mycotoxines, deux expositions fréquentes mais rarement étudiées conjointement. Nous nous attendons à démontrer que leur co-exposition exacerbe l'inflammation intestinale ainsi que les altérations génotoxiques, favorisant la progression vers les maladies chroniques et le cancer.

Le projet aboutira au développement de modèles expérimentaux innovants in vitro et in vivo, constituant des outils de référence pour l'étude des expositions combinées. Les résultats générés amélioreront l'évaluation des risques liés à l'alcool et aux contaminants alimentaires et pourront contribuer à l'élaboration de stratégies de prévention et de recommandations en santé publique.
Le programme est structuré en trois lots de travail (Work Packages, WP) avec des jalons et livrables clairement identifiés.
WP1 (M0-M24) : Caractérisation in vitro de la synergie alcool-mycotoxines (DON, Ochrotoxine A,...)
Le doctorant démontrera et caractérisera la synergie à l'aide de lignées intestinales humaines (Caco-2, HCT116, HT29). Il évaluera l'intégrité de la barrière épithéliale (occludine, ZO-1, perméabilité), la réponse inflammatoire (IL-1, TNF-), l'activation de NF-B et le stress oxydatif (ROS).
Livrables :
D1.1 : Mise au point des conditions expérimentales et validation des modèles cellulaires (M6)
D1.2 : Démonstration robuste de la synergie alcool-mycotoxines (M18)
D1.3 : Valorisation de résultats in vitro (M24) : congrés et publications
Jalon clé : Validation d'un effet synergique reproductible

WP2 (M12-M30) : Identification des mécanismes moléculaires
Les conditions présentant une synergie seront analysées par RNA-seq afin d'identifier les réseaux de gènes et voies impliqués, complétées par une approche métabolomique ciblée en collaboration.
Livrables :
D2.1 : Jeu de données transcriptomiques analysé (M24)
D2.2 : Identification des voies moléculaires clés (NF-B, stress oxydatif, métabolisme) (M28)
D2.3 : Manuscrit mécanistique (M30)
Jalon clé : Identification de signatures moléculaires associées à la synergie

WP3 (M24-M36) : Validation préclinique dans un modèle murin de colite
Les mécanismes seront validés dans un modèle murin unique de colite induite par DSS, reposant sur une exposition chronique à une mycotoxine (DON) ± alcool suivie d'une induction de colite aiguë. Les analyses seront strictement alignées sur les résultats in vitro (perméabilité, inflammation, histologie, biomarqueurs).
Livrables :
D3.1 : Validation in vivo de l'effet synergique (M32)
D3.2 : Corrélation des biomarqueurs in vitro/in vivo (M34)
D3.3 : Valorisation des résultats congrès et manuscrit préclinique et intégratif (M36)
Jalon clé : Confirmation in vivo des mécanismes identifiés

Le candidat devra être titulaire d'un master (ou équivalent) en sciences de la vie et de la santé, avec une spécialisation en biologie, immunologie, microbiologie, physiologie ou domaines apparentés.

Une solide formation en biologie expérimentale est attendue, incluant idéalement des compétences en culture cellulaire, biologie moléculaire et/ou analyses immunologiques. Une première expérience en modèles animaux ou en recherche translationnelle serait un atout. Des connaissances en microbiote intestinal, inflammation ou toxicologie environnementale seront également appréciées.

Le candidat devra faire preuve de rigueur scientifique, d'autonomie, d'esprit critique et d'une forte capacité d'organisation. Une aptitude au travail en équipe dans un environnement multidisciplinaire (chercheurs, cliniciens, biostatisticiens) est essentielle.

De bonnes compétences rédactionnelles et orales en anglais sont requises afin de permettre la communication des résultats dans un contexte international.

Une appétence pour la recherche translationnelle et un intérêt pour les enjeux de santé publique liés aux expositions environnementales constitueront des qualités particulièrement recherchées.