Thèse Impacts de l'Ingestion de Résidus de Pesticides sur la Survenue de la Maladie de Crohn H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Picardie - Jules Verne École doctorale : Sciences, Technologie, Santé Laboratoire de recherche : PéRITOX - Laboratoire Périnatalité et risques Toxiques Direction de la thèse : Jerome GAY-QUEHEILLARD ORCID 0000000251749308 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-29T23:59:59 Ce projet de thèse en cotutelle entre l'Université de Picardie Jules Verne (France) et l'Université Libanaise vise à étudier le rôle des résidus de pesticides alimentaires dans la survenue et l'aggravation de la maladie de Crohn (MC), une maladie inflammatoire chronique de l'intestin dont l'incidence est en forte augmentation à l'échelle mondiale. Bien que l'étiologie de la MC reste multifactorielle et incomplètement élucidée, de nombreuses données suggèrent une implication croissante des facteurs environnementaux, notamment des polluants alimentaires.
Dans ce contexte, l'exposition chronique aux pesticides apparaît comme un déterminant potentiel majeur. Ces substances, largement utilisées en agriculture, sont retrouvées dans les aliments et l'eau, exposant quotidiennement les populations à des mélanges complexes de contaminants. Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence des associations entre activités agricoles, exposition aux pesticides et risque accru de MC, en particulier dans des régions fortement agricoles comme les Hauts-de-France. Par ailleurs, des travaux expérimentaux suggèrent que ces composés peuvent altérer la barrière intestinale, perturber le microbiote et induire des déséquilibres immunitaires favorisant l'inflammation chronique.
Le projet repose sur l'hypothèse qu'une exposition alimentaire répétée à un cocktail de pesticides (chlorpyrifos, glyphosate et cyperméthrine), à des doses non toxiques prises individuellement, pourrait initier ou exacerber une inflammation intestinale chronique, notamment durant des périodes critiques du développement comme l'enfance et l'adolescence. L'objectif principal est d'évaluer l'impact de cette exposition sur le déclenchement et l'intensité de la colite dans un modèle expérimental de MC.
L'approche méthodologique repose sur un modèle in vivo chez le rat Wistar. Les animaux, exposés dès le sevrage à un mélange de pesticides administré par voie alimentaire, seront soumis à un modèle de colite induite par le TNBS, reproduisant certaines caractéristiques de la MC humaine. Quatre groupes expérimentaux seront comparés (témoins, pesticides seuls, colite seule, combinaison), afin d'identifier les effets spécifiques et combinés de l'exposition. Les analyses porteront sur l'intégrité de la barrière intestinale (perméabilité, mucus, jonctions serrées), la réponse immunitaire (cytokines, profils lymphocytaires), ainsi que les marqueurs d'inflammation locale et systémique.
Une attention particulière sera portée aux interactions entre microbiote, immunité et environnement, ainsi qu'aux effets différenciés selon le sexe. Le projet intègre également une dimension translationnelle en comparant les contextes français et libanais, ce dernier étant caractérisé par une forte variabilité des pratiques agricoles et des expositions alimentaires. Cette approche permettra d'explorer l'influence de différents environnements sur les mécanismes physiopathologiques impliqués.
Les résultats attendus devraient permettre de mieux comprendre le rôle des expositions alimentaires aux pesticides dans la genèse des maladies inflammatoires intestinales, en particulier chez les populations jeunes. Ils contribueront à documenter les effets des mélanges de contaminants (« effet cocktail »), encore peu étudiés, et à identifier des biomarqueurs précoces d'altération intestinale.
Au-delà des avancées scientifiques, ce projet vise à renforcer la coopération internationale et à favoriser le transfert de compétences en santé environnementale. À terme, il pourrait contribuer à l'élaboration de stratégies de prévention et de recommandations de santé publique adaptées aux différents contextes d'exposition, en particulier dans les régions à forte utilisation de pesticidesL'incidence des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin augmente à l'échelle mondiale, en parallèle de l'exposition croissante aux polluants environnementaux. Des études épidémiologiques et expérimentales suggèrent un lien entre pesticides et risque accru de maladie de Crohn, notamment dans des régions agricoles. Ces composés pourraient altérer le microbiote intestinal, la perméabilité de la barrière épithéliale et les réponses immunitaires. Cependant, les mécanismes précis, en particulier liés à l'exposition chronique à des mélanges de pesticides, restent mal compris. L'objectif principal est d'évaluer si une exposition chronique à un cocktail de pesticides (chlorpyrifos, glyphosate, cyperméthrine) favorise l'apparition ou aggrave l'inflammation intestinale. Le projet vise également à caractériser les effets sur la barrière intestinale, la réponse immunitaire et les mécanismes impliqués dans le développement de la maladie de Crohn, notamment chez les sujets jeunes. Le projet repose sur un modèle expérimental in vivo chez le rat Wistar. Les animaux seront exposés dès le sevrage à un cocktail de pesticides administré par voie alimentaire, puis soumis à une colite induite par le TNBS. Quatre groupes expérimentaux seront étudiés (témoins, pesticides, colite, pesticides + colite). Les analyses incluront l'étude de la barrière intestinale (perméabilité, mucus, jonctions serrées), des marqueurs inflammatoires (cytokines, infiltration cellulaire), ainsi que des profils immunitaires (Th1/Th2/Th17) à l'aide de techniques de biologie moléculaire et cellulaire (RT-qPCR, ELISA, histologie, cytométrie en flux).

Le candidat devra être titulaire d'un Master 2 (ou équivalent) en biologie, santé, pharmacologie, toxicologie ou dans un domaine connexe. Une formation solide en physiologie, immunologie et/ou biologie cellulaire et moléculaire est attendue.
Des compétences expérimentales en laboratoire sont fortement souhaitées, notamment en techniques de biologie moléculaire (RT-qPCR, ELISA), histologie, immunohistochimie et, idéalement, en expérimentation animale. Une connaissance des approches en immunologie (phénotypage cellulaire, cytokines) et/ou en microbiologie intestinale constituera un atout.
Le candidat devra également posséder des compétences en analyse de données et en traitement statistique (R, GraphPad Prism ou équivalent), ainsi qu'une bonne capacité à interpréter des résultats expérimentaux dans une approche intégrative et translationnelle.
Une bonne maîtrise de l'anglais scientifique (écrit et oral) est indispensable pour la rédaction d'articles et la participation à des congrès internationaux. La capacité à travailler dans un environnement international et collaboratif, ainsi que des qualités d'autonomie, de rigueur, d'organisation et d'esprit critique, seront essentielles pour mener à bien ce projet.
Une forte motivation pour la recherche en santé environnementale et en physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques sera particulièrement appréciée.