Thèse Synthèse de Thiooligosaccharides pour l'Inhibition de l'Héparanase H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Picardie - Jules Verne École doctorale : Sciences, Technologie, Santé Laboratoire de recherche : LG2A - Laboratoire de Glycochimie des Antimicrobiens et des Agro-Ressources Direction de la thèse : Vincent CHAGNAULT ORCID 0000000273920866 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-25T23:59:59 Ce projet de thèse vise à développer de nouveaux inhibiteurs de l'héparanase, enzyme clé impliquée dans l'inflammation et la progression tumorale. Les travaux antérieurs du laboratoire ont démontré l'intérêt des thiodisaccharides comme mimétiques d'héparane sulfate, mettant en évidence le rôle déterminant de la liaison S-glycosidique et de la sulfatation pour atteindre des inhibitions micromolaires. La présentation multivalente sur des plateformes glucidiques a permis d'améliorer significativement l'activité, suggérant que la géométrie de présentation du motif actif constitue un paramètre essentiel.

L'objectif de cette thèse est d'optimiser cette architecture afin d'atteindre des inhibitions sub-micromolaires, voire nanomolaires. Le projet s'articule autour de trois axes : (i) l'amélioration de l'accès synthétique aux glycoclusters trivalents à bras espaceur long et à leurs analogues sulfatés, (ii) l'étude de l'influence de la configuration anomérique (/) sur l'activité inhibitrice, et (iii) l'introduction de substituants lipophiles ou aromatiques en position anomérique pour renforcer les interactions dans le site actif. Les composés seront évalués au laboratoire par tests TR-FRET. Ce projet ambitionne ainsi de franchir une étape vers des inhibiteurs d'héparanase plus puissants. L'héparanase est une endo--glucuronidase impliquée dans la dégradation des chaînes d'héparane sulfate et dans le remodelage de la matrice extracellulaire. Son activité est associée à plusieurs processus biologiques et pathologiques majeurs, notamment l'inflammation, l'angiogenèse, l'invasion tumorale et la progression métastatique. Elle constitue donc une cible thérapeutique d'intérêt pour le développement de nouveaux inhibiteurs.

Les inhibiteurs d'héparanase les plus avancés sont généralement des analogues d'héparane sulfate ou d'héparine, souvent polyanioniques, polymériques et hétérogènes. Bien que ces composés aient démontré un potentiel biologique important, leur complexité structurale, leur hétérogénéité et leurs limites pharmacocinétiques motivent la recherche de molécules plus petites, mieux définies et chimiquement maîtrisées. Dans ce contexte, le développement de glycomimétiques synthétiques représente une stratégie pertinente pour obtenir des inhibiteurs plus contrôlés de l'héparanase.

Les travaux antérieurs du LG2A ont montré l'intérêt de thiodisaccharides mimétiques d'héparane sulfate. Le remplacement de la liaison O-glycosidique par une liaison S-glycosidique, associé à une sulfatation appropriée, a permis d'obtenir des inhibitions micromolaires. La présentation multivalente de ces motifs sur des plateformes glucidiques, notamment de type maltotriose ou cyclodextrine, a ensuite conduit à une amélioration significative de l'activité inhibitrice. Ces résultats suggèrent que la géométrie de présentation du motif actif ( distance, flexibilité, accessibilité et valence ) joue un rôle déterminant dans la reconnaissance de l'héparanase.

Le projet de thèse s'inscrit dans cette continuité en visant l'optimisation rationnelle de ces architectures glycomimétiques. Il s'agira de développer de nouveaux glycoclusters thiodisaccharidiques, d'étudier l'effet de la configuration anomérique et d'introduire des groupements lipophiles ou aromatiques susceptibles d'améliorer l'affinité pour la cible enzymatique. Ce travail permettra de mieux comprendre les relations structure-activité gouvernant l'inhibition de l'héparanase et pourrait conduire à l'identification de nouveaux inhibiteurs puissants, structurés et parfaitement définis. L'objectif de ce projet de thèse est de concevoir, synthétiser et évaluer de nouveaux inhibiteurs de l'héparanase fondés sur des analogues thiodisaccharidiques d'héparane sulfate. Le projet vise à optimiser des architectures de type glycocluster afin d'améliorer l'activité inhibitrice et d'atteindre des valeurs d'IC sub-micromolaires, voire nanomolaires. S'appuyant sur l'expertise et les acquis de l'équipe encadrante dans la synthèse d'inhibiteurs efficaces d'analoguesd'héparane sulfate de type thiodisaccharides et multivalents, la méthodologie de synthèse sera optimisée et appliquée à l'obtention de nouvelles molécules plus actives. Ces nouveaux produits seront complètement caractérisés (RMN, MS, IR, etc.) et leur efficacité inhibitrice sera évaluée. L'analyse périodique des résultats permettra d'établir des relations structure-activité et d'affiner la recherche.

Le/la candidat(e) devra être titulaire, ou en cours d'obtention, d'un Master 2 ou diplôme équivalent en chimie, avec une spécialisation en chimie organique.

Des compétences expérimentales en synthèse organique, purification et caractérisation structurale sont attendues : chromatographie sur colonne, CCM, RMN 1D/2D, spectrométrie de masse, et analyse de données spectroscopiques. Une expérience en chimie des sucres constituerait un atout, sans être indispensable.

Le/la candidat(e) devra faire preuve de rigueur expérimentale, d'autonomie progressive, de curiosité scientifique et d'une bonne capacité d'organisation. Des qualités de communication, de travail en équipe et de rédaction scientifique seront également importantes. Une bonne maîtrise de l'anglais scientifique, écrit et oral, est souhaitée.

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