Thèse les Canaux Potassiques Artisans de l'Agressivité Tumorale Pancréatique en Hypoxie. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Picardie - Jules Verne École doctorale : Sciences, Technologie, Santé Laboratoire de recherche : PancResT (chemoresistance and therapeutic targeting in pancreatic cancers) Direction de la thèse : Alban GIRAULT ORCID 0000000154789340 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59 L'adénocarcinome pancréatique est un problème de santé publique en raison de l'augmentation de son incidence et de l'issue fatale des patients avec une espérance de vie post-détection faible. Il est donc nécessaire d'améliorer la compréhension de cette pathologie et d'identifier de nouveaux acteurs susceptibles d'être utilisés comme cible thérapeutique. Dans ce contexte, les canaux potassiques connus pour participer au développement tumoral dans de multiples organes (glande mammaire, poumon, cerveau...) présentent un intérêt particulier. En effet, ils sont impliqués dans la modulation de nombreux paramètres cellulaires allant de la prolifération cellulaire à la résistance thérapeutique. Par ailleurs, l'influence du microenvironnement tumoral est un point crucial dans le décryptage de la progression cancéreuse. Par exemple, l'hypoxie, condition retrouvée dans de nombreux cancers solides et caractérisée par une disponibilité en oxygène limitée par rapport aux tissus sains, est promotrice d'un phénotype agressif et chimiorésistant. Il est établi que la densification du stroma dans le cadre l'adénocarcinome pancréatique associée à une modification du réseau vasculaire conduit à l'apparition d'importantes zones hypoxiques dans les tumeurs. Basé sur ces différents éléments, l'objectif du projet développé est donc d'analyser les profils d'expression des canaux potassiques dans différents modèles cellulaires d'adénocarcinome pancréatique en conditions d'hypoxie et d'analyser leur implication fonctionnelle. Le cancer du pancréas dont la forme majoritaire est l'adénocarcinome canalaire pancréatique (ACP) est un problème de santé publique dont l'impact va augmenter de manière très importante dans les années à venir. En effet, il s'agit d'une pathologie agressive souvent détectée tardivement en raison de l'absence de symptômes précoces. La survie à 5 ans post-détection est aux environ de 13% [1]. Il est donc nécessaire de poursuivre l'acquisition de connaissances sur ce cancer afin de pouvoir améliorer sa prise en charge dans les années à venir.
Lors du développement de l'ACP, le microenvironnement cellulaire se modifie drastiquement avec une augmentation de la densité de la matrice mais également l'apparition de conditions physicochimiques particulières : acidification, réduction de l'accessibilité aux nutriments et à l'oxygène [2]... Il est clairement établi que l'hypoxie est un facteur aggravant conduisant à une augmentation de l'agressivité des cellules tumorales, principalement, par l'activation de la voie des facteurs HIFs (Hypoxia inducible Factor). Ces facteurs sont connus pour être promoteur des processus de migration, prolifération, quiescence, résistance [3]...
Par ailleurs, il est également établi que la signalisation ionique impliquant les transporteurs et les canaux ioniques est un élément crucial dans les processus cellulaires normaux et pathologiques. Il a ainsi été établi que l'expression et la fonction de multiples canaux ioniques sont modifiées dans les tumeurs conduisant à l'acquisition des propriétés d'agressivité [4]. Dans le cancer du pancréas, plusieurs études issues du laboratoire ont montré que les transports magnésique et calcique participaient à l'acquisition de phénotype agressif. Le canal TRPM7 est ainsi promoteur de la transition épithélio-mésenchymateuse dans les cellules tumorales [5] mais il est également associé à l'activation des cellules stellaires [6], cellules du microenvironnement pancréatique participant à la réaction desmoplasique.
Cependant, les informations reliant l'implication des canaux ioniques dans l'ACP et l'hypoxie sont encore peu nombreuses. Nous venons récemment de montrer dans des modèles cellulaires de cancer du sein que l'hypoxie induisait une augmentation de l'expression du canal potassique Kv10.1 [7]. Cette surexpression associée à une augmentation de l'activité du canal conduit à la transition épithélio-mésenchymateuse et à l'augmentation de la migration des cellules tumorales en activant différentes voies de signalisation.
En se basant sur ces différentes informations, nous souhaitons émettre l'hypothèse que les canaux potassiques, en réponse à l'exposition à une hypoxie sévère sont des médiateurs importants de l'agressivité tumorale dans le contexte de l'ACP.
Nous espérons comprendre comment l'environnement hypoxique induit une modification de l'activité ou de l'expression du canal conduisant à la promotion de la migration ou de la résistance des cellules cancéreuses pancréatiques. Pour cela, nous nous appuierons sur des approches -omiques de RNAseq pour identifier les premières cibles d'intérêts dans différents modèles cellulaires représentatifs des génotypes retrouvés chez les malades. Nous analyserons ensuite les modifications induites au niveau électrophysiologique par des approches complémentaires de patch-clamp et d'imagerie cellulaire. Nous chercherons également à interpréter les interactions possibles entre différents systèmes de régulation cellulaire, en particulier l'implication des miRNA induits par l'hypoxie [8], et l'activité des canaux identifiés.
Par ailleurs des études conduites au laboratoire montrent l'importance du transport de magnésium dans les cellules cancéreuses pancréatiques. Une étude parallèle sera donc l'analyse de l'impact des canaux potassique sur le potentiel de membrane et l'influx de Mg2+, et de comprendre la co-régulation de ces acteurs en condition hypoxique.
Le travail va reposer sur un ensemble d'approches complémentaires alliant la culture cellulaire, la biologie moléculaire, la biochimie et l'électrophysiologie. L'étudiant sélectionné devra s'approprier les différentes techniques pour une progression continue des différents points abordés dans le sujet.
Les premières étapes seront la caractérisation des modèles cellulaires utilisés au niveau de l'électrophysiologie et des profils d'expression des canaux potassiques en comparant les conditions normoxique et hypoxique. Par la suite, une analyse détaillée des éléments identifiés en première intention sera conduite avec un décryptage approfondi depuis la régulation de l'expression jusqu'à la compréhension des effets physiopathologiques.

L'étudiant(e) sélectionné(e) doit posséder un master 2 avec une orientation en physiopathologie et cancérologie. La connaissance des canaux ioniques ainsi que les techniques d'analyse de cette famille sont recommandées. L'étudiant doit par ailleurs avoir des bases en culture cellulaire, électrophysiologie et biologie moléculaire.